Leberova hereditárna neuropatia optického nervu (LHON)

Leberova hereditárna neuropatia optického nervu (LHON) je mitochondriálne dedičné ochorenie, ktoré spôsobuje rýchlu, nebolestivú stratu centrálneho videnia v dôsledku poškodenia a odumierania retinálnych gangliových buniek, ktorých axóny tvoria zrakový nerv. Ochorenie sa najčastejšie prejavuje u mladých dospelých, spočiatku v jednom oku, pričom v priebehu týždňov až mesiacov sa zrakové postihnutie často rozšíri aj na druhé oko.

LHON sa dedí po matke, pretože patogénne varianty sa nachádzajú v mitochondriálnej DNA. Najčastejšie sa spája s variantmi m.11778G>A, m.3460G>A a m.14484T>C; ich presné určenie je dôležité pre potvrdenie diagnózy, odhad prognózy a rozhodovanie o liečbe. Pri podozrení na LHON je potrebné čo najskôr vyhľadať oftalmológa alebo neurológa a vykonať molekulárne genetické vyšetrenie.

Čo je zrakový nerv a prečo jeho poškodenie spôsobuje stratu zraku

Zrakový nerv je zväzok viac ako milióna nervových vlákien, ktoré prenášajú vizuálne signály. Jedno z nich spája zadnú časť každého oka, teda sietnicu, s mozgom. Poškodenie zrakového nervu môže spôsobiť stratu zraku.

Typ straty zraku a jej závažnosť závisia od miesta poškodenia. Môže postihnúť jedno alebo obe oči. Pri LHON sú selektívne poškodzované najmä gangliové bunky sietnice, ktorých axóny vytvárajú zrakový nerv, čo vedie k poruche prenosu vizuálnych informácií do mozgu a následnej atrofii zrakového nervu.

Čo znamená názov Leberova hereditárna neuropatia optického nervu

Leberova hereditárna neuropatia optického nervu - najčastejšia dedičná optická neuropatia, pri ktorej môže liečba idebenonom zachovať alebo obnoviť zrak, ak sa začne včas po nástupe príznakov, avšak len na základe potvrdenej molekulárnej diagnózy.

Leberova hereditárna neuropatia optiku (LHON) je dedičné ochorenie, ktoré vedie k strate zraku. Leberova hereditárna neuropatia optického nervu (LHON) je dedičné ochorenie prejavujúce sa rýchlou, nebolestivou stratou zraku v dôsledku poruchy funkcie a odumierania retinálnych gangliových buniek, čo v konečnom dôsledku vedie k atrofii zrakového nervu.

Genetická príčina LHON

Leberova dedičná optická neuropatia (LHON) je mitochondriálna optická neuropatia dedičná po matke, spôsobená patogénnymi variantmi v mitochondriálnom genóme, teda v mtDNA. Tieto varianty narušujú funkciu mitochondriálneho komplexu I, čo spôsobuje selektívnu degeneráciu gangliových buniek sietnice.

Mitochondrie zabezpečujú bunkám energiu. Ak je v mitochondriálnom komplexe I prítomný patogénny variant, bunky môžu mať problém vytvárať dostatok energie a odolávať oxidačnému stresu. Retinálne gangliové bunky sú na túto poruchu mimoriadne citlivé, pretože ich dlhé axóny vytvárajú zrakový nerv a vyžadujú značné množstvo energie.

Najčastejšie mitochondriálne varianty

Tri primárne varianty predstavujú približne 95 % všetkých prípadov LHON: m.11778G>A v géne MT-ND4, približne 70 % prípadov, m.3460G>A v géne MT-ND1, približne 13 %, a m.14484T>C v géne MT-ND6, približne 14 %.

Genotyp je najsilnejším prediktorom vizuálnej prognózy - priamo ovplyvňuje naliehavosť liečby a poradenstvo. Variant m.14484T>C vykazuje najvyššiu mieru spontánneho zotavenia, približne 50-65 %, zatiaľ čo variant m.11778G>A má najnižšiu mieru, približne 20-25 %.

Dedičnosť po matke

Mitochondriálna DNA sa prenáša z matky na jej deti. Matka je prenášačka a gén odovzdá svojim potomkom, zatiaľ čo chorý muž bude mať deti bez rizika rozvinutia LHON.

Všetci príbuzní z matkinej strany u pacienta s potvrdenou diagnózou LHON sú nositeľmi tej istej varianty mtDNA, hoci penetrancia sa výrazne líši. U nositeľa tejto mutácie choroba môže i nemusí prepuknúť.

LHON má premenlivú penetranciu, čo znamená, že nie každý nositeľ patogénneho variantu ochorie. Príznaky sa prejavia približne u 50 % mužov a 15 % žien. Pozitívnu rodinnú anamnézu má približne polovica postihnutých.

Koho LHON najčastejšie postihuje

LHON postihuje približne 1 z 25 000-50 000 ľudí a vykazuje výraznú prevahu u mužov, približne v pomere mužov k ženám 5:1. Ochorenie sa typicky prejavuje u mladých dospelých, pričom medián veku nástupu je 20-30 rokov.

Približne 80-90 % postihnutých tvoria muži vo veku 15 až 35 rokov. Táto diagnóza znevýhodňuje mužov, hoci mitochondriálny variant môžu niesť ženy aj muži.

Napriek tomu, že boli mitochondriálne ochorenia predtým považované za pomerne vzácne, ich súčasná prevalencia je, predovšetkým vďaka zlepšeniu diagnostiky, odhadovaná až na 1 : 5 000 živo narodených detí. Údaje o výskyte LHON sa medzi jednotlivými zdrojmi líšia podľa použitej definície ochorenia a sledovanej populácie.

Úloha fajčenia, alkoholu a ďalších spúšťačov

U nositeľa tejto mutácie choroba môže i nemusí prepuknúť. Rozsiahla štúdia preukázala, že svoj podiel na prebudení LHON má fajčenie.

Presymptomatickým nositeľom pomáha poradenstvo v oblasti životného štýlu - fajčenie tabaku a nadmerná konzumácia alkoholu sú overenými spúšťačmi prechodu do štádia LHON.

Okrem toho môžu byť presymptomatickí nositelia poučení o včasných príznakoch, čo umožňuje okamžité začatie liečby idebenonom pri prvých príznakoch zmeny zraku, a nie až po oneskorenom klinickom vyšetrení.

Príznaky Leberovej hereditárnej neuropatie

LHON sa typicky prejavuje akútnou alebo subakútnou bezbolestnou stratou centrálneho videnia. Zraková porucha spočiatku postihuje jedno oko, ale v priebehu týždňov až mesiacov sa rýchlo rozširuje na obidve oči.

Zatmenie zraku, výpadky zorného poľa, škvrny pred očami - to všetko môžu byť prejavy poškodenia zrakového nervu. Zo začiatku môže byť očný nález celkom v poriadku, no postupne sa ukazujú pigmentácie a pridávajú sa rôzne poruchy zraku, ktoré končia náhlou stratou videnia.

Najčastejšie zrakové prejavy

• Akútna alebo subakútna bezbolestná strata centrálneho videnia.
• Rozmazané videnie.
• Hustý centrálny skotóm, teda výpadok v centrálnej časti zorného poľa.
• Ťažkosti s čítaním, rozpoznávaním tvárí a videním detailov.
• Zhoršené rozlišovanie farieb.
• Výpadky alebo škvrny v zornom poli.
• Postupné postihnutie druhého oka.

Zrak sa môže zhoršiť až do stavu zákonnej slepoty, pričom zraková ostrosť býva zvyčajne 20/200 až rozoznávanie prstov. Závažnosť a rýchlosť progresie sa však medzi jednotlivými osobami líšia.

Čo môže ukázať očné vyšetrenie

V akútnej fáze sa pri fundoskopii prejavuje pseudoedém optického disku a peripapilárna telangiektatická mikroangiopatia. Tieto nálezy môžu podporiť podozrenie na LHON, ale samy osebe diagnózu nepotvrdzujú.

Po poškodení nervových vlákien môže vzniknúť atrofia zrakového nervu. Optická atrofia označuje degeneráciu vlákien zrakového nervu, ktorá môže viesť k zníženiu zrakovej ostrosti a iným poruchám videnia.

Diagnostika LHON

Diagnóza sa opiera o klinický obraz, očné a neurologické vyšetrenie, zobrazovacie vyšetrenia a molekulárnu genetickú analýzu. U každého mladého dospelého s akútnou bezbolestnou bilaterálnou postupnou stratou zraku by sa malo okamžite vykonať vyšetrenie mtDNA na LHON.

Oneskorenia v molekulárnej diagnostike sa priamo prejavujú v oneskoreniach liečby, ktoré znižujú šancu na obnovenie zraku. Potvrdenie konkrétneho mitochondriálneho variantu je dôležité aj preto, že génová terapia a niektoré liečebné rozhodnutia sú viazané na konkrétny genetický nález.

Klinické vyšetrenie

Vyšetrenie zahŕňa posúdenie zrakovej ostrosti, farebného videnia, zorného poľa a vzhľadu terča zrakového nervu. Dôležitá je aj podrobná anamnéza vrátane veku začiatku ťažkostí, rýchlosti zhoršovania zraku, fajčenia, konzumácie alkoholu, užívania liekov a výskytu podobných problémov v rodine.

Testy na poruchy zrakového nervu môžu zahŕňať očné vyšetrenia, oftalmoskopiu, teda vyšetrenie zadnej časti oka, a zobrazovacie vyšetrenia.

Molekulárne genetické vyšetrenie

Sekvenovanie mitochondriálnej DNA umožňuje identifikovať tri hlavné varianty LHON, m.11778G>A, m.3460G>A a m.14484T>C, ktoré predstavujú približne 95 % prípadov a určujú prognózu zraku.

Sekvenovanie celého genómu zahŕňa analýzu jadrového aj mitochondriálneho genómu - identifikáciu variantu LHON a stanovenie miery heteroplazmie, ktorá ovplyvňuje penetranciu. Pri mitochondriálnych ochoreniach môže byť podiel mitochondrií s patogénnym variantom v jednotlivých bunkách a tkanivách rozdielny.

Ak konkrétny variant nie je pri základnom vyšetrení identifikovaný, lekár môže podľa klinickej situácie zvážiť rozšírenú genetickú analýzu. Výsledok genetického vyšetrenia je potrebné interpretovať v súvislosti s príznakmi, očným nálezom a rodinnou anamnézou.

Ďalšie diagnostické vyšetrenia

• Vyšetrenie zorného poľa môže preukázať rozsah centrálneho alebo periférneho výpadku.
• Optická koherentná tomografia môže zobraziť zmeny vrstiev sietnice a zrakového nervu.
• Magnetická rezonancia môže pomôcť vylúčiť štrukturálne abnormality alebo lézie ovplyvňujúce zrakový nerv.
• Krvné testy môžu byť potrebné na vylúčenie infekčných, zápalových, autoimunitných, metabolických alebo nutričných príčin.

Je nevyhnutné rozlišovať LHON od iných stavov, ktoré sa môžu prejavovať podobnými príznakmi, ako sú optická neuritída, glaukóm, ochorenia sietnice, roztrúsená skleróza, neuromyelitis optica alebo nádory postihujúce zrakový nerv.

Rozdiel medzi LHON a inými poruchami zrakového nervu

Existuje mnoho rôznych typov porúch zrakového nervu, vrátane glaukómu, optickej neuritídy, optickej atrofie a drúz hlavy optického nervu. Glaukóm sa zvyčajne vyskytuje, keď tlak tekutiny vo vnútri očí pomaly stúpa a poškodzuje zrakový nerv.

Optická neuritída je zápal očného nervu. Medzi príčiny patria infekcie a ochorenia súvisiace s imunitou, ako napríklad roztrúsená skleróza. Niekedy je príčina neznáma.

Atrofia zrakového nervu je poškodenie zrakového nervu. Medzi príčiny patrí zlý prietok krvi do oka, choroba, trauma alebo vystavenie toxickým látkam. LHON je konkrétna dedičná mitochondriálna príčina poškodenia zrakového nervu.

Drúzy hlavy optického nervu sú vrecká bielkovín a vápenatých solí, ktoré sa časom nahromadia v očnom nerve. Ich prítomnosť neznamená LHON a na rozlíšenie jednotlivých stavov sú potrebné odborné očné vyšetrenia.

Priebeh ochorenia

LHON môže začať nenápadne miernym zhoršením centrálneho videnia v jednom oku. Počas ďalších týždňov alebo mesiacov sa môže zapojiť aj druhé oko, pričom videnie sa môže výrazne zhoršiť.

V niektorých prípadoch sa zrak po dosiahnutí najhoršieho stupňa stabilizuje. U iných pacientov môže dôjsť k čiastočnému spontánnemu zotaveniu, najmä pri variante m.14484T>C. Genotyp, vek pri začiatku príznakov, rýchlosť liečby a individuálne biologické faktory ovplyvňujú dlhodobý výhľad.

K spontánnemu čiastočnému zotaveniu zraku dochádza približne u 20-25 % pacientov s m.11778G>A a až u 50-65 % pacientov s m.14484T>C, čo robí genotyp najsilnejším prediktorom prognózy zraku.

Liečba LHON

Liečba dodnes neexistuje v zmysle univerzálneho odstránenia genetickej príčiny ochorenia. Súčasné liečebné možnosti sa zameriavajú na skoré podanie liečby pri potvrdenej diagnóze, podporu mitochondriálnej funkcie, riešenie rizikových faktorov, sledovanie pacienta a rehabilitáciu zraku.

Idebenón, syntetický analóg koenzýmu Q10, bol v roku 2015 schválený Európskou agentúrou pre lieky na liečbu LHON. Idebenón obchádza defekt komplexu I a prenáša elektróny priamo do komplexu III.

Klinické štúdie preukázali, že idebenón zachováva alebo zlepšuje zrakovú ostrosť, ak sa liečba začne včas po nástupe príznakov - skôr, ako sa strata gangliových buniek sietnice stane nezvratnou.

Prečo je čas začatia liečby dôležitý

Okno na liečbu je úzke: prínos je najväčší, ak sa liečba idebenonom začne v priebehu prvého roka od straty zraku, najmä v prvom postihnutom oku, predtým, ako sa ochorenie rozšíri na druhé oko.

Idebenón prináša najlepšie výsledky v oblasti zraku, ak sa s jeho podávaním začne v priebehu niekoľkých mesiacov od nástupu príznakov, ešte predtým, ako sa degenerácia gangliových buniek sietnice stane nezvratnou.

Idebenón sa má používať na základe potvrdenej molekulárnej diagnózy a podľa posúdenia ošetrujúceho lekára. Pri rozhodovaní o liečbe je potrebné zohľadniť konkrétny variant, čas od začiatku príznakov, stav oboch očí a celkový zdravotný stav.

Génová terapia

Génová terapia, lenadogén nolparvovec, spočíva v intravitreálnom podaní genetického materiálu MT-ND4 pomocou vektora AAV. Je schválená v niekoľkých krajinách pre LHON spôsobenú variantom m.11778G>A.

Génová terapia, lenadogene nolparvovec, je špecificky schválená pre m.11778G>A LHON a na jej predpísanie je potrebné molekulárne potvrdenie.

Cieľom dlhodobej prospektívnej štúdie RESTORE bolo zistiť bezpečnosť a účinnosť génovej terapie lenadogénom nolparvovec u pacientov s LHON v dôsledku génovej varianty MT-ND4 po dobu až 5 rokov po podaní.

Génová terapia bola podaná do jedného oka intravitreálne jednorazovo pacientom - prevažne mužom s priemerným vekom 36 rokov v čase liečby. Výsledky boli vyhodnotené u 62 pacientov a svedčili pre trvalé obojstranné zlepšenie zrakovej ostrosti so zlepšenou kvalitou života a dobrou celkovou znášanlivosťou.

Štúdia RESTORE je pokračovaním predchádzajúcich štúdií RESCUE a REVERSE. Génová terapia lenadogene nolparvovec u pacientov s LHON v dôsledku génovej varianty MT-ND4 sa javí ako účinná a bezpečná v horizonte 5 rokov.

Význam genetického poradenstva

Genetické poradenstvo pomáha vysvetliť spôsob dedičnosti, význam konkrétneho mitochondriálneho variantu, premenlivú penetranciu a možnosti vyšetrenia príbuzných. Pri potvrdenej diagnóze je dôležité informovať členov matkinho rodu, pretože môžu niesť rovnaký variant mtDNA.

Presymptomatickým nositeľom možno vysvetliť včasné príznaky, ktoré si vyžadujú okamžité očné alebo neurologické vyšetrenie. Včasná identifikácia ešte pred nástupom príznakov umožňuje zmeniť životný štýl a pripraviť sa na včasnú liečbu.

Ak sa v rodine vyskytujú podobné prípady straty zraku, výsledok genetického vyšetrenia by mal byť konzultovaný s kvalifikovaným zdravotníckym pracovníkom alebo genetickým poradcom. Samotná prítomnosť variantu neumožňuje presne predpovedať, či a kedy sa príznaky rozvinú.

Čomu sa majú nositelia variantu vyhýbať

Fajčenie tabaku a nadmerná konzumácia alkoholu sú overenými spúšťačmi prechodu do štádia LHON. Presymptomatickí nositelia by preto mali dostať odborné poradenstvo v oblasti životného štýlu.

Vyvážená strava, pravidelná fyzická aktivita a vyhýbanie sa fajčeniu môžu podporiť celkové zdravie očí. Zlá výživa, nedostatok pohybu a vystavenie škodlivým látkam, ako je tabakový dym, môžu prispieť k stavom, ktoré môžu viesť k poškodeniu zrakového nervu.

Pri užívaní liekov alebo doplnkov výživy je vhodné informovať lekára o potvrdenom alebo možnom mitochondriálnom ochorení. O vhodnosti konkrétnej liečby rozhoduje individuálne posúdenie zdravotníckym pracovníkom.

Rehabilitácia a každodenný život so zhoršeným videním

Pri výraznej strate centrálneho videnia môžu pomôcky pre slabozrakých a rehabilitačné služby pomôcť jednotlivcom prispôsobiť sa strate zraku. Rehabilitácia zraku môže zahŕňať nácvik využívania zostávajúceho zorného poľa a prispôsobenie každodenných činností.

Strata zraku môže sťažiť čítanie, orientáciu, prácu, štúdium a rozpoznávanie tvárí. Poskytovanie emocionálnej podpory, pomoc s každodennými činnosťami a povzbudzovanie k vyhľadaniu odbornej pomoci môže byť prospešné pre jednotlivcov, ktorí trpia stratou zraku.

Včasná intervencia je u detí kľúčová pre podporu zrakového vývoja. Starší dospelí môžu mať ďalšie zdravotné problémy, ktoré ovplyvňujú možnosti liečby.

Kedy okamžite vyhľadať lekára

Ak máte problémy so zrakom, kontaktujte svojho lekára. Náhla alebo rýchlo sa zhoršujúca bezbolestná strata centrálneho videnia, najmä u mladého dospelého, si vyžaduje urgentné očné a neurologické vyšetrenie.

• Náhla strata videnia v jednom alebo oboch očiach.
• Silná bolesť očí, najmä ak je sprevádzaná bolesťami hlavy alebo nevoľnosťou.
• Významné zmeny videnia po zranení alebo traume hlavy.
• Nové výpadky zorného poľa alebo škvrna v centre obrazu.
• Rýchle zhoršovanie zraku v druhom oku.

Pri náhlej strate zraku alebo pri závažných, náhlych či zhoršujúcich sa príznakoch je potrebné okamžite vyhľadať lekársku pomoc.

tags: #beberova #hereditarna #neuropatia #optickeho #nervu