Paraneoplastické neurologické syndrómy: príznaky, protilátky, diagnostika a liečba

Paraneoplastické neurologické syndrómy (PNS) sú syndrómy vyvolané nepriamym pôsobením malígneho ochorenia. Vyskytujú sa asi u 1 % pacientov s nádormi, vyšší výskyt je pozorovaný pri malobunkovom karcinóme pľúc (viac ako 5 %), pri lymfómoch a myelómoch (10 %).

Postihujú rôzne časti nervového systému od centrálneho nervového systému pri limbickej encefalitíde až po nervovosvalovú platničku pri myasténii gravis. Diagnóza PNS je dôležitá, pretože môže viesť k časnej detekcii nádoru. Príznaky PNS sa rozvíjajú asi u dvoch tretín pacientov pred manifestáciou malignity.

Čo sú paraneoplastické neurologické syndrómy

Paraneoplastické syndrómy sú skupinou porúch, ktoré vznikajú u pacientov s rakovinou a sú výsledkom reakcie imunitného systému na nádor alebo látok produkovaných samotným nádorom. Tieto syndrómy sa môžu prejavovať rôznymi spôsobmi, postihovať viacero orgánových systémov a viesť k širokej škále symptómov.

Termínom paraneoplastický syndróm rozumieme klinické prejavy nádoru, ktoré sú prítomnosťou nádoru podmienené, ovšem manifestujú sa vo tkáni, vo ktorej sa nádor nenachádza. Pri neurologických syndrómoch teda nejde o priame prerastanie nádoru do nervového systému ani o metastatické poškodenie, ale o nepriamy účinok malignity.

Paraneoplastické neurologické syndrómy sú heterogénnou skupinou porúch a môžu postihovať akúkoľvek časť nervového systému, nervovosvalové spojenie i svaly. Môžu sa vyskytovať pri rôznych typoch rakoviny vrátane pľúc, prsníka a hematologických malignít.

Imunitná patogenéza

Objav protilátok proti neuronálnym antigénom exprimovaným v nádore, teda onkoneuronálnych protilátok, viedol k potvrdeniu hypotézy o autoimunitnej patogenéze niektorých paraneoplastických jednotiek (1). Hypotéza autoimunitnej etiopatogenézy je podporovaná už mnohými dôkazmi.

Podľa súčasnej koncepcie tumor exprimuje neuronálne proteíny, ktoré vyvolávajú imunitnú odpoveď nielen proti nádoru, ale aj nervovému systému. Pacientom produkované onkoneurálne protilátky v dôsledku antigénnej identity môžu atakovať aj rôzne komponenty nervového systému.

Tieto autoprotilátky sa viažu na antigény lokalizované v nervovom tkanive, čo je pravdepodobnou príčinou vzniku neurologických porúch (2). Imunitná odpoveď môže byť namierená proti intracelulárnym antigénom alebo proti antigénom lokalizovaným na bunkovej membráne a v synaptických štruktúrach.

Nie všetky neurologické paraneoplastické prejavy však vznikajú rovnakým mechanizmom. Pri niektorých syndrómoch majú význam predovšetkým cytotoxické T-lymfocyty a protilátky slúžia najmä ako diagnostické markery, zatiaľ čo pri syndrómoch spojených s membránovými alebo synaptickými antigénmi môžu protilátky priamo zasahovať do funkcie nervových buniek.

Ktoré nádory sa s PNS spájajú

Paraneoplastické neurologické syndrómy sa najčastejšie spájajú s malobunkovým karcinómom pľúc, nádormi prsníka a vaječníkov, thymómom, lymfómami a myelómami. Pri niektorých syndrómoch môže neurologická porucha predchádzať nádorovú diagnózu o mesiace alebo dlhšie obdobie.

Vyskytujú sa asi u 1 % pacientov s nádormi, vyšší výskyt je pozorovaný pri malobunkovom karcinóme pľúc (viac ako 5 %), pri lymfómoch a myelómoch (10 %). Malobunkový karcinóm pľúc je významnou asociáciou najmä pri syndrómoch spojených s protilátkami anti-Hu, anti-CV2 a anti-SOX1.

Pri klasických PNS, ak sú diagnostikované, je potrebné intenzívne pátrať po okultnom nádore, a to aj v prípade, že nie sú paralelne prítomné onkoneuronálne protilátky. Pri týchto klasických PNS sa karcinóm môže vyvinúť do 5 rokov od diagnózy neurologickej poruchy (4).

Klasifikácia paraneoplastických neurologických syndrómov

Podľa Grausa môžeme paraneoplastické neurologické syndrómy rozdeliť na klasické a neklasické. Podľa klinického syndrómu, typu protilátok a prítomnosti alebo neprítomnosti malignity sú PNS klasifikované ako definitívne alebo možné.

Klasické syndrómy

Medzi klasické PNS patria neurologické jednotky, ktoré majú typický klinický obraz a silnú asociáciu s určitými nádormi. Patria sem najmä paraneoplastická encefalomyelitída, limbická encefalitída, subakútna cerebelárna degenerácia, senzorická neuronopatia, Lambertov-Eatonov myastenický syndróm a paraneoplastická retinopatia.

Neklasické syndrómy

Neklasické PNS sú asociované s nádorom iba v niektorých prípadoch. Môžu mať širší alebo menej špecifický klinický obraz a ich súvislosť s malignitou sa posudzuje podľa priebehu ochorenia, výsledkov vyšetrení a prítomnosti protilátok.

Definitívne a možné PNS

Medzi definitívne PNS patria klasické a neklasické neurologické syndrómy, ktorých charakteristika je opísaná vyššie. Možné PNS predstavujú skupinu klasických neurologických syndrómov, ale bez prítomnosti onkoneuronálnych protilátok a karcinómu.

Patria sem aj neklasické neurologické syndrómy s negatívnymi onkoneuronálnymi protilátkami, pričom karcinóm sa môže vyvinúť do dvoch rokov. Neklasické PNS s prítomnosťou onkoneuronálnych protilátok môžu byť spojené s rozvojom karcinómu do 5 rokov.

Diagnostické kritériá neurologických PNS preto nie sú jednoznačné a pozitivita onkoneurálnych protilátok môže, ale nemusí byť pre diagnózu vyžadovaná (5). Je nutné dodať, že tieto autoprotilátky niekedy nekorelujú ani s aktivitou, ani so závažnosťou konkrétneho syndrómu.

Najčastejšie klinické prejavy

Paraneoplastické syndrómy sa môžu prejavovať širokou škálou symptómov v závislosti od postihnutých orgánových systémov. Pri neurologických formách môže ísť o slabosť, necitlivosť, problémy s koordináciou, poruchy pamäti, zmeny osobnosti, epileptické záchvaty, poruchy zraku alebo poškodenie nervovosvalového spojenia.

Neurologické príznaky môžu mať podobu subakútne sa rozvíjajúceho ťažkého neurologického deficitu. Príkladmi neurologických paraneoplastických syndrómov sú Lambertov-Eatonov myastenický syndróm a paraneoplastická cerebelárna degenerácia.

• poruchy krátkodobej pamäti a kognitívnych funkcií,
• zmeny osobnosti, úzkosť alebo depresia,
• epileptické záchvaty,
• poruchy koordinácie a chôdze,
• senzorické poruchy a necitlivosť,
• svalová slabosť a únava,
• poruchy zraku alebo zápal zrakového nervu,
• poruchy spánku a homeostatických funkcií,
• poruchy nervovosvalového prenosu,
• autonómne prejavy.

Paraneoplastická encefalomyelitída a limbická encefalitída

U pacientov s paraneoplastickou encefalomyelitídou môže byť postihnutých viacero oblastí centrálneho a periférneho nervového systému. Klinický obraz môže zahŕňať encefalitídu, myelitídu, senzorickú neuronopatiu, autonómne poruchy alebo poškodenie nervovosvalového spojenia.

Limbická encefalitída je zápalové ochorenie mozgu s akútnym až subakútnym rozvojom. Je charakterizovaná poruchou krátkodobej pamäti, výskytom parciálnych alebo generalizovaných epileptických záchvatov, zmenou osobnosti, úzkosťou alebo depresiou, čuchovými alebo chuťovými halucináciami, poruchami spánku a poruchou homeostatických funkcií (5).

Tieto symptómy môžu mať neparaneoplastickú alebo paraneoplastickú etiológiu asociovanú s Hu, Ma2/Ta, CRMP5/CV2 protilátkami. Pri pozitívnom laboratórnom náleze je nutné pátrať po prítomnosti nádorov.

Autoimunitná encefalitída je asociovaná s protilátkami proti membránovým a synaptickým antigénom. Medzi klinické indikácie patria limbická encefalitída a Morvanov syndróm.

Paraneoplastická cerebelárna degenerácia

Paraneoplastická cerebelárna degenerácia sa prejavuje najmä poruchami koordinácie, nestabilitou postoja a chôdze, dysartriou, nystagmom a poruchami jemnej motoriky. Ťažkosti sa môžu rozvíjať subakútne a v krátkom čase viesť k významnému funkčnému obmedzeniu.

V jednom sledovanom prípade bol pri spoločnom výskyte viacerých paraneoplastických protilátok prítomný obraz paraneoplastickej encefalomyelitídy s dominujúcimi prejavmi cerebelárnej degenerácie. Spoločný výskyt rôznych paraneoplastických protilátok však neviedol k rozšíreniu spektra klinických príznakov ani k atypickému priebehu ochorenia.

Protilátky spojené s PNS

Onkoneurálne protilátky sú klasifikované ako dobre charakterizované so silnou asociáciou s karcinómami alebo ako čiastočne charakterizované. Niektoré ďalšie protilátky sa môžu vyskytovať pri karcinómoch aj pri neparaneoplastických syndrómoch.

Spektrum dobre definovaných onkoneuronálnych protilátok proti intracelulárnym antigénom zahŕňa protilátky proti Hu, Yo, Ri, amfifyzínu, CV2, PNMA1, PNMA2, recoverínu, titínu a SOX1 v izotype IgG.

Anti-Hu

Protilátky anti-Hu sa spájajú najmä s malobunkovým karcinómom pľúc a môžu sprevádzať rozsiahle postihnutie centrálneho aj periférneho nervového systému. Klinický obraz môže zahŕňať paraneoplastickú encefalomyelitídu, limbickú encefalitídu a senzorickú neuronopatiu.

Anti-Yo

Protilátky anti-Yo sú typicky spojené s paraneoplastickou cerebelárnou degeneráciou. Pri tomto syndróme dominujú poruchy koordinácie, chôdze, reči a očných pohybov.

Anti-Ri

Protilátky anti-Ri sa spájajú s paraneoplastickými syndrómami, pri ktorých sa môžu objaviť poruchy očných pohybov, kmeňových funkcií a koordinácie. Ich výskyt môže upozorniť na okultnú malignitu.

Atypický spoločný výskyt autoprotilátok

V období rokov 1997-1999 bolo vyšetrených celkom 2355 vzoriek séra a likvoru s podozrením na neurologické komplikácie nádorového ochorenia. V týchto vzorkách bol u 3 pacientov zistený spoločný atypický výskyt niektorých autoprotilátok.

Sérum a likvor pacientov boli testované na tkanivovom substráte metódou nepriamej imunofluorescencie a pozitívne nálezy boli potvrdené metódou Western blot a imunohistochemicky.

U všetkých pacientov bol klinicky prítomný obraz paraneoplastickej encefalomyelitídy, avšak v jednom prípade s dominujúcimi prejavmi cerebelárnej degenerácie. Spoločný výskyt rôznych paraneoplastických protilátok neviedol k rozšíreniu spektra klinických príznakov alebo atypickému priebehu ochorenia.

Teoretické vysvetlenie takéhoto asociovaného výskytu je založené na supraklonálnych vlastnostiach humorálneho imunitného systému pri jeho sieťovom usporiadaní.

Diagnostika

Klinické hodnotenie

Diagnóza paraneoplastických syndrómov začína dôkladným klinickým vyšetrením vrátane podrobnej anamnézy pacienta a fyzikálneho vyšetrenia. Posudzujú sa charakter, rýchlosť rozvoja a rozsah neurologických príznakov, celkový stav pacienta a všetky známe diagnózy rakoviny.

Pri subakútne vzniknutej encefalitíde, cerebelárnom syndróme, senzorickej neuronopatii, nevysvetliteľnej svalovej slabosti alebo kombinácii viacerých neurologických prejavov je potrebné myslieť na možnú paraneoplastickú etiológiu.

Laboratórne testy

Krvné testy môžu pomôcť identifikovať špecifické protilátky spojené s určitými paraneoplastickými syndrómami, ako aj posúdiť funkciu orgánov. Vhodným materiálom je sérum a podľa klinickej situácie aj mozgovomiechový mok.

V in vitro diagnostike onkoneuronálnych protilátok sa využíva nepriama imunofluorescencia, imunoblot alebo Western blot a podľa potreby imunohistochemické potvrdenie. Podľa Nemeckej neurologickej spoločnosti je nutné autoprotilátky pri PNS vždy stanovovať najmenej dvomi metódami (6).

Prítomnosť alebo neprítomnosť autoprotilátok je potrebné laboratórne potvrdiť inou metódou. Pozitivita protilátok sama osebe neurčuje vždy aktivitu ani závažnosť konkrétneho syndrómu a negatívny výsledok nevylučuje paraneoplastickú neurologickú poruchu.

Zobrazovacie vyšetrenia

Na zistenie prítomnosti nádorov alebo metastáz sa môžu použiť CT vyšetrenia, MRI alebo PET vyšetrenia. Pri neurologických syndrómoch má význam aj magnetická rezonancia mozgu alebo miechy podľa lokalizácie klinického postihnutia.

Ak sa primárny nádor pri prvotnom vyšetrení nezistí, pátranie po malignite môže byť potrebné opakovať. Klasické PNS totiž môžu predchádzať manifestácii nádoru a nádor sa môže vyvinúť do 5 rokov od neurologickej diagnózy.

Vyšetrenie mozgovomiechového moku

V niektorých prípadoch sa môže vykonať lumbálna punkcia na analýzu mozgovomiechového moku na príznaky neurologického postihnutia. Likvor môže byť využitý aj na detekciu onkoneuronálnych protilátok.

Diferenciálna diagnostika

Je nevyhnutné zvážiť aj iné stavy, ktoré môžu napodobňovať paraneoplastické syndrómy. Medzi ne môžu patriť autoimunitné ochorenia, infekcie a iné neurologické poruchy.

Pri postihnutí zrakových nervov a miechy je potrebné odlíšiť neuromyelitis optica od klasickej roztrúsenej sklerózy, pretože liečba je rozdielna. Pri encefalitíde sa zvažujú infekčné, toxické, metabolické, epileptické a iné autoimunitné príčiny.

Neuromyelitis optica a jej odlíšenie od PNS

Neuromyelitis optica (NMO) postihuje optické nervy a miechu a má relaps-remitujúci priebeh. Patogeneticky ide o akútny zápalový proces namierený proti astrocytom, ktorý spôsobuje demyelinizáciu a axonálne poškodenie zrakového nervu (7, 8).

Vysokošpecifickým markerom NMO je prítomnosť protilátok proti akvaporínu 4 v sére. Akvaporín 4 je proteín, ktorý vytvára vodný kanál v centrálnom nervovom systéme a reguluje vodnú rovnováhu medzi mozgom, cerebrospinálnou tekutinou a krvou (9).

Tieto vodné kanály sú prítomné v miestach centrálneho nervového systému, ktoré sú atakované pri neuromyelitis optica, teda hlavne v zrakových nervoch a mieche. V diferenciálnej diagnostike sa zvažuje neuromyelitis optica, longitudinálna extenzívna transverzná myelitída, optická neuritída, skleróza multiplex, systémový lupus erythematosus a primárny Sjögrenov syndróm s neurologickou asociáciou.

Liečba

Liečba základného nádoru

Liečba vlastného tumoru je základom aj v liečbe alebo aspoň stabilizácii neurologickej poruchy. Liečba paraneoplastických syndrómov sa primárne zameriava na zvládnutie základnej rakoviny a zmiernenie symptómov.

V prípade úspešnej liečby malignity môže dôjsť k signifikantnému zlepšeniu alebo vymiznutiu PNS. Chemoterapia a ožarovanie môžu byť potrebné na riešenie základnej rakoviny, čo môže následne zlepšiť paraneoplastické symptómy.

V niektorých prípadoch môže odstránenie nádoru zmierniť príznaky spojené s paraneoplastickými syndrómami. Účinok liečby však závisí od typu postihnutia, rýchlosti stanovenia diagnózy, rozsahu poškodenia nervového systému a biologických vlastností nádoru.

Imunomodulačná liečba

Na zníženie zápalu a imunitnej odpovede môžu byť predpísané kortikosteroidy a imunosupresíva. Pri niektorých klinických situáciách sa zvažujú aj ďalšie imunomodulačné postupy podľa mechanizmu ochorenia a celkového stavu pacienta.

Včasná diagnostika umožňuje terapeutické ovplyvnenie spravidla subakútne sa rozvíjajúceho ťažkého neurologického deficitu. Pri poškodení spôsobenom reakciou proti intracelulárnym antigénom však už vzniknuté neuronálne poškodenie nemusí byť úplne reverzibilné.

Podporná a rehabilitačná liečba

Rehabilitácia môže byť prospešná pre pacientov, ktorí majú slabosť alebo problémy s koordináciou. Fyzická terapia môže podporiť mobilitu, bezpečnosť pri chôdzi a zachovanie funkčných schopností.

Poradenská alebo psychologická podpora môže pacientom pomôcť vyrovnať sa s emocionálnymi výzvami života s rakovinou a s ňou súvisiacimi syndrómami. Pri poruchách pamäti, správania, reči, prehĺtania alebo zraku môže byť potrebná cielená multidisciplinárna starostlivosť.

Prognóza a komplikácie

Prognóza pacientov s paraneoplastickými syndrómami do značnej miery závisí od základného nádorového ochorenia a včasnosti diagnózy a liečby. Včasná detekcia a liečba rakoviny aj paraneoplastického syndrómu môže viesť k lepším výsledkom.

• Typ rakoviny: Niektoré druhy rakoviny majú lepšiu prognózu ako iné.
• Reakcia na liečbu: U pacientov, ktorí dobre reagujú na liečbu rakoviny, sa môže vyskytnúť ústup paraneoplastických symptómov.
• Celkové zdravie: Celkový zdravotný stav pacienta a komorbidity môžu ovplyvniť vyhliadky na uzdravenie.
• Rozsah neurologického poškodenia: Pretrvávajúce poškodenie nervových buniek môže obmedziť návrat funkcií aj po zvládnutí nádoru.

Ak sa paraneoplastické syndrómy neliečia alebo sa zle liečia, môžu viesť k neurologickému poklesu, pričom rýchly rozvoj neurologických symptómov môže viesť k významnému zhoršeniu stavu. Pretrvávajúce príznaky môžu významne ovplyvniť kvalitu života a duševné zdravie pacienta.

V niektorých prípadoch sa príznaky môžu zlepšiť alebo vymiznúť účinnou liečbou základného nádorového ochorenia, ale to nie je zaručené u všetkých pacientov. Pri neskorej diagnóze môže zostať trvalý neurologický deficit.

Kedy vyhľadať lekársku pomoc

Ak sa u vás vyskytnú nevysvetliteľné príznaky, najmä neurologické zmeny alebo výrazný úbytok hmotnosti, je nevyhnutné okamžite vyhľadať lekársku pomoc. Niektoré príznaky môžu naznačovať potrebu okamžitého vyšetrenia.

• náhly nástup silných bolestí hlavy alebo neurologických deficitov,
• nevysvetliteľný úbytok hmotnosti alebo pretrvávajúca únava,
• silná alebo pretrvávajúca horúčka, najmä s nočným potením,
• zmeny videnia, koordinácie alebo reči,
• nové epileptické záchvaty,
• rýchlo sa zhoršujúca svalová slabosť,
• akékoľvek nové alebo nezvyčajné príznaky, ktoré vás znepokojujú.

Prítomnosť onkoneuronálnych protilátok v sére pacientov môže včas odhaliť prítomnosť nádoru a odporúča sa ako cielený onkologický skríningový test. Ich prítomnosť môže byť prvým varovným signálom, ktorý sa objavuje aj niekoľko mesiacov skôr ako primárny nádor.

Ak sú prítomné onkoneuronálne protilátky v sére alebo v likvore, je nutné pátrať po nádore. Súčasne je potrebné výsledky interpretovať v kontexte klinického obrazu, zobrazovacích vyšetrení a ďalších laboratórnych nálezov.

tags: #paraneoplasticke #neurologicke #syndromy